رسم توضيحي لناقل الغلوتامات (وردي) في الخلايا العصبية (أزرق) ، مع الغلوتامات والأنيونات باللونين الأصفر والبرتقالي. الائتمان: أ. جوسكوف ، جامعة جرونينجن
الرنح العرضي من النوع 6 هو اضطراب عصبي نادر يؤثر فقط على عدد قليل من الأفراد في جميع أنحاء العالم. يسبب فقدانًا مؤقتًا للتنسيق العضلي وينتج عن طفرة تغير أمينًا واحدًا
“data-gt-translate-attributes =” ({“attribute =” “> acid في بروتين مسؤول عن نقل الغلوتامات ، وهو ناقل عصبي ، عبر أغشية الخلايا العصبية. اكتشف علماء من جامعة جرونينجن في هولندا الآلية التي تتسبب بها هذه الطفرة في تعطل هذه الخلايا. تم نشر النتائج التي توصلوا إليها مؤخرًا في المجلة يعاني الأشخاص المصابون بالرنح من فقدان السيطرة على العضلات ، مما قد يؤدي إلى صعوبة في الحركة والكلام. من بين الأشكال المختلفة للرنح ، الرنح العرضي من النوع 6 (EA6) هو حالة نادرة بشكل خاص ، تتميز بنوبات فقدان السيطرة على العضلات. حاليًا ، تم تحديد عدد قليل فقط من الأفراد ، بما في ذلك عائلة في هولندا ، على أنهم مصابون بـ EA6 في جميع أنحاء العالم ، مع إجمالي عدد المرضى المعروفين إلى أكثر من عشرة.
البروفيسور ألبرت جوسكوف ، المؤلف الرئيسي لمقال Nature Communications حول تأثير طفرة واحدة في بروتين نقل الغلوتامات في الخلايا العصبية. تسبب هذه الطفرة المرض العصبي العرضي الرنح من النوع 6. الائتمان: جامعة جرونينجن
من المعروف أن EA6 ناتج عن طفرة واحدة ، ولكن كيف يمكن أن يكون لهذه الطفرة مثل هذا التأثير الدراماتيكي ظل لغزًا حتى الآن. “هذا البروتين ينقل الغلوتامات عبر غشاء الخلايا العصبية ،” يوضح عالم الأحياء البنيوية ألبرت جوسكوف. يتم إدخال البروتين في غشاء الخلية وتغيير الطفرة حمض أميني برولين في أحد مجالات الغشاء الحلزوني إلى أرجينين.
مفاجأة
يوضح جوسكوف: “عادةً ما يتسبب البرولين في اللولب في الانحناء”. “إذا تم تحويل البرولين إلى أرجينين ، نتوقع أن تختفي هذه الطية. لاختبار هذا ، درسنا بنية البروتين المتحول.
نظرًا لصعوبة دراسة بروتين الناقل البشري في المختبر ، استخدم جوسكوف وزملاؤه بروتينًا تناظريًا من العتائق ، وهو شكل قديم من الكائنات الحية أحادية الخلية.
يوضح جوسكوف: “لقد تم حفظ هذا البروتين البدائي جيدًا طوال فترة التطور ، ونعلم من الأعمال السابقة أنه نموذج جيد للبروتين الناقل للإنسان ، على الرغم من أنه ينقل الأسبارتات وليس الغلوتامات”.
باستخدام المجهر الإلكتروني بالتبريد على البروتينات العادية والمتحورة الموضوعة في أقراص نانوية دهنية ، تمكن الفريق من مقارنة شكل البروتين المتحول بالشكل الطبيعي. في دراسات سابقة ، أظهر الفريق أن جزءًا من البروتين يتحرك لأعلى ولأسفل عبر الغشاء ، مثل المصعد. كانت الفرضية هي أن الطفرة ستؤدي إلى اختفاء طية الغشاء الغشائي للبروتين ، مما يغير شكل البروتين ويمنع حركة المصعد.
ومع ذلك، لم يكن هذا هو الحال. جوسكوف: “لدهشتنا ، كانت المشكلة لا تزال قائمة”.
ومع ذلك ، أثرت الطفرة على عمل البروتين. “انخفض معدل النقل بمقدار ضعفين مقارنة بالبروتين الطبيعي”. بالإضافة إلى ذلك ، أثناء نقل الأسبارتات ، يشكل البروتين قناة أنيون بشكل عابر. وفي البروتين المتحول ، كان نقل الأيونات أعلى بثلاث مرات.
عواقب غير سارة
بطريقة ما ، لم يغير الأرجينين الذي حل محل البرولين شكل بروتين النقل ، لكنه أثر على وظيفته. لذلك ، أجرى الباحثون عمليات محاكاة للديناميات الجزيئية ، والتي تُظهر جميع تفاعلات
“data-gt-translate-attributes =” ({“attribute =” “> الأحماض الأمينية البروتين مع بيئتهم. “ما لاحظناه هو أن جسر الملح يتشكل بين حمض الأرجينين الأميني ودهون الغشاء.” يبدو أن جسر الملح هذا ، وهو شكل من أشكال التجاذب بين الجزيئات ، يبطئ حركة جزء الرفع من البروتين.
جوسكوف: “إذا كان هذا المصعد يتحرك بشكل أبطأ ، فهذا يفسر الانخفاض في نقل الأسبارتات ، ولكنه يعني أيضًا أن القناة الأيونية المؤقتة تظل مفتوحة لفترة أطول ، مما يسمح بمرور المزيد من الأنيونات.” في الخلايا العصبية البشرية ، سيؤدي ذلك إلى انخفاض نقل الناقل العصبي الغلوتامات وزيادة عدم توازن الأنيون. تشرح هذه النتائج كيف تسبب هذه الطفرة ترنح. “كلاهما له عواقب غير سارة للغاية على عمل الخلايا العصبية.”
أسئلة
ومع ذلك ، لا توجد طريقة بسيطة لعلاج تأثير الطفرة. جوسكوف: “أيضًا ، هذا الناقل موجود في جميع أنحاء الجسم ، لذا فإن أي دواء يؤثر عليه من المحتمل أن يكون له آثار جانبية خطيرة”. علاوة على ذلك ، بما أنه لا يوجد سوى عدد قليل من المرضى ، فلن تستثمر أي شركة أدوية في علاج. على الرغم من احتمال وجود المزيد من المرضى. نظرًا لأنه مرض عرضي ويمكن أن تكون الأعراض خفيفة ، فقد لا يكون الكثير من الناس على دراية به. إنهم معتادون على الشعور بالسوء لبضعة أيام في كل مرة ، تمامًا مثل الشخص المصاب بالصداع النصفي.
بالنسبة للمجتمع العلمي ، تثير هذه النتائج عددًا من الأسئلة المثيرة للاهتمام. جوسكوف: “لقد تم الحفاظ على البروتين جيدًا عبر التاريخ التطوري. فلماذا نشأت قناة الأنيون العابرة هذه ، وأثبتت أنها مفيدة جدًا للعتائق بحيث تم نقلها بمرور الوقت إلى الخلايا العصبية الخاصة بنا؟ هذا ما نود أن نفهمه.
المرجع: “الطفرة في متماثل ناقل الغلوتامات GltTk توفر نظرة ثاقبة للآلية المرضية للرنح العرضي 6” بقلم إيمانويلا كولوتشي وزيد ر. 31 ، 2023 ، التواصل مع الطبيعة.
DOI: 10.1038 / s41467-023-37503-y
