انتعش فشل علاج السرطان كقاتل قوي للأورام عندما يقترن بأدوية جديدة

غالبًا ما يواجه المرضى المصابون بنوع من سرطان الكبد المعروف باسم سرطان الخلايا الكبدية (HCC) انتظارًا قلقًا بعد إزالة الورم. في ما يقرب من نصف هؤلاء الأشخاص ، سيعود السرطان في غضون عامين من الجراحة أو العلاج الذي يدمر أورامهم بالحرارة. لم يحدد الباحثون أي علاج يمكن أن يمنعه من العودة.

يمكن أن يتغير ذلك بفضل فئة من الأدوية كان يُنظر إليها ذات مرة على أنها ثورة فاشلة في علاج السرطان. مثبطات تكوين الأوعية الدموية ، التي تخنق الأورام بقطع إمدادات الدم ، لم ترق أبدًا إلى مستوى التوقعات عندما وصلت إلى التجارب السريرية منذ أكثر من عقدين. لكنهم الآن يحصلون على دفعة من مجموعة جديدة من الأدوية ذات سجل حافل أكثر إثارة للإعجاب: مثبطات نقاط التفتيش ، التي تطلق خلايا الجهاز المناعي التائية لمهاجمة الأورام. في اجتماع الجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان (AACR) الشهر الماضي ، قدم الباحثون دليلاً على أن الجمع بين مثبط تولد الأوعية ومثبط نقطة التفتيش أدى إلى تأخير التكرار في مرضى سرطان الكبد ، وهو الأول من نوعه لهذا النوع من السرطان.

إذا حصل الثنائي على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ، فسيكون هذا هو الإقران الثامن لأنواع الأدوية الجيدة في السنوات الأربع الماضية. أكثر من 200 تجربة سريرية تختبر حاليًا هذا النهج في أنواع مختلفة من السرطانات ، مدفوعة بالأدلة على أن مثبطات تكوّن الأوعية تساعد الخلايا التائية المكافحة للسرطان على اختراق الأورام بعمق. يقول روبرت كيربل ، اختصاصي مناعة الأورام بجامعة تورنتو: “هناك سبب منطقي واضح جدًا” للجمع بين هاتين الفئتين من الأدوية.

وتأتي عودة ظهور مثبطات تكوين الأوعية الدموية بعد أن تبددت التوقعات الفلكية للأدوية في أواخر التسعينيات ، وكانت فرضيتها مقنعة. يجب أن تحفز الأورام ، المتعطشة للأكسجين والمغذيات ، الأوعية الدموية الجديدة على النمو والنمو باتجاهها ؛ من خلال منع تكوين هذه الأوعية ، يجب أن تعمل مثبطات تكوين الأوعية على تجويع الأورام وإبطاء نموها. لكن الأدوية توقفت عن العمل لأسباب متنوعة ، بما في ذلك أن تصبح الأورام مقاومة أو تستخدم آليات أخرى للحصول على الدم. يقول فرانشيسكو بيزيلا ، اختصاصي أمراض الأورام في جامعة أكسفورد ، الذي وجد فريقه أن الأورام يمكنها السيطرة على الأوعية الموجودة بدلاً من الأوعية الموجودة بالفعل: “لقد كان انهيارًا عظيمًا” عندما لم تنجح الأدوية.

ومع ذلك ، حققت مثبطات تكوّن الأوعية بعض النجاح. حصل الجسم المضاد أحادي النسيلة بيفاسيزوماب على الموافقة التنظيمية في عام 2004 للمرضى المصابين بسرطان القولون المتقدم ، ومنذ ذلك الحين انضم أكثر من اثني عشر من مثبطات تكوين الأوعية الأخرى إلى ترسانة مضادات الأورام. ولكن عادة ما تضيف مثبطات تكوين الأوعية ، بمفردها ، بضعة أشهر فقط إلى حياة المريض. يقول عالم الأورام الطبي بريان ريني من المركز الطبي بجامعة فاندربيلت إنهم “جيدون جدًا في السيطرة على المرض ، لكنهم في حد ذاتها لا يعالجون”.

يجمع العلماء باستمرار بين عقاقير السرطان المعتمدة لاختبار ما إذا كانت تعمل معًا بشكل أفضل ، ولكن الظاهرة التي تم اكتشافها منذ أكثر من 25 عامًا قد تفسر سبب نجاح شراكة مثبطات تكوين الأوعية الدموية في نقطة التفتيش. الأوعية الدموية داخل الورم في حالة من الفوضى – الانتفاخ والتواء والتسرب. في أواخر التسعينيات ، لاحظ راكيش جين ، عالِم بيولوجيا الأورام في كلية الطب بجامعة هارفارد (HMS) ، أن مثبطات تكوُّن الأوعية الدموية كان لها تأثير مفاجئ على الأورام. قامت الأدوية “بتطبيع” الأوعية ، مما تسبب في تضييقها وتقويمها وتصبح أقل مسامية. “ما رأيته هو أن الأوعية الدموية (داخل الأورام) تتحسن” ، كما يقول جين ، الذي نشر فرضيته “تطبيع الأوعية الدموية” في عام 2001. على الرغم من أن التفسير مثير للجدل في البداية ، إلا أنه مقبول الآن على نطاق واسع ، كما تقول أنيت ماجنوسن ، وهي سرطان عالم أحياء في أكسفورد. .

تترك الأوعية الدموية غير الطبيعية داخل ورم فقير بالأكسجين ، مما يمنع أي خلايا تائية تدخل لمهاجمة الخلايا السرطانية. يؤدي هذا إلى تعطيل مثبطات نقاط التفتيش ، والتي تعمل عن طريق منع الخلايا السرطانية من قلب المفاتيح المثبطة على الخلايا التائية.من خلال استعادة الدورة الدموية الطبيعية للورم ، يمكن لمثبطات تكوين الأوعية عكس الظروف المثبطة للمناعة والسماح للخلايا التائية المستهدفة للورم بالانقضاض. يقول جاين إن تطبيع الأوعية الورمية قد يوفر فائدة أخرى: وقف الورم الخبيث ، وانتشار الخلايا السرطانية إلى أجزاء أخرى من الجسم. ويقول إن الورم المحروم من الأكسجين “يشبه النمر الجريح”. وهو أكثر خطورة في هذه الحالة لأنه يميل إلى إطلاق خلايا يمكنها التحرك وإنشاء أورام جديدة في مكان آخر.

حتى الآن ، قامت العشرات من التجارب السريرية بتقييم مجموعات مثبطات تكوين الأوعية الدموية. لقد ثبت أن بعضها سام ، وفشل البعض الآخر. ومع ذلك ، قادت الدراسات أيضًا إدارة الغذاء والدواء إلى الموافقة على علاجات جديدة لأنواع سرطانات الكبد والكلى والرئة وبطانة الرحم. تركيبات الأدوية ليست علاجية ، لكنها تمنع نمو الورم. وبعضها يطيل عمر المرضى بعدة أشهر مقارنة بمثبطات تكوين الأوعية وحدها.

كشفت التجارب أيضًا عن نتائج واعدة أخرى ، بما في ذلك تلك الخاصة بسرطان الكبد ، والتي قدمها جراح الكبد بيرس تشاو من كلية الطب Duke-NUS في سنغافورة في اجتماع AACR. في تجربة المرحلة الثالثة ، تم العثور على مزيج من بيفاسيزوماب ومثبط نقطة التفتيش أتزوليزوماب لتقليل فرصة عودة الأورام بعد الجراحة أو العلاج الحراري بنسبة 28٪ في المرضى الذين تم تشخيص مرضهم مبكرًا. لا يزال الباحثون يتابعون المرضى لتحديد ما إذا كانت هذه الفوائد مستمرة وما إذا كان المزيج يزيد من البقاء على قيد الحياة.

العلماء لا يخلطون ويطابقون الخيارات الحالية فقط. بدء تشغيل واحد على الأقل ، علاج ديناميكي، يسعى إلى تطوير عقاقير مثبطة لتكوين الأوعية الدموية جديدة وأكثر أمانًا يمكن أن تقترن بمثبطات نقاط التفتيش. بدأت الشركة بالفعل تجربة سريرية لجسم مضاد يحفز تطبيع الأوعية. يقول جين: “عندما يتم إنشاء شركات جديدة ، فإن هذا يخبرك أن المجال لم يمت ، بل إنه مزدهر”.

ومع ذلك ، فإن استراتيجية الجمع بين هذين النوعين من الأدوية تواجه العديد من التحديات. لسبب واحد ، تتداخل معظم مثبطات تكوين الأوعية بشكل مباشر أو غير مباشر مع عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) ، وهو جزيء يحفز نمو الأوعية الدموية. ومع ذلك ، تحتاج الأنسجة الطبيعية أيضًا إلى VEGF ، ويمكن أن تسبب الأدوية آثارًا جانبية مثل النزيف وارتفاع ضغط الدم والسكتات الدماغية.

بالإضافة إلى الآثار الجانبية ، يحتاج الباحثون إلى طرق أفضل لتحديد ما إذا كانت الأورام تستجيب للأدوية الثنائية ، كما يقول ماجنوسن. “التحدي لاستخدام هذه (الاستراتيجية) في البشر هو كيفية مراقبة تطبيع الأوعية الدموية بطريقة فعالة من حيث التكلفة وسريعة.”

يخشى دان دودا ، عالِم بيولوجيا السرطان في HMS ، أن الباحثين وشركات الأدوية يسارعون بتوليفات الأدوية إلى التجارب دون النظر في نوع السرطان والمتغيرات مثل التوقيت وتخطيط العلاج. “نحن نرتكب نفس الأخطاء التي ارتكبناها في المرة الأولى” مع مثبطات تكون الأوعية ، كما يقول ، مضيفًا ، “يجب أن نأخذ وقتنا ونفكر قليلاً.”

اترك تعليقاً

لن يتم نشر عنوان بريدك الإلكتروني. الحقول الإلزامية مشار إليها بـ *