اكتشاف آلية جزيئية رئيسية لمزامنة ساعاتنا البيولوجية

ملخص: حقق الباحثون الذين يدرسون الآليات الجزيئية لساعاتنا البيولوجية طفرة من خلال تحديد تفاعل رئيسي يتحكم في إيقاع الساعة الداخلية للجسم.

توفر هذه النتيجة نظرة ثاقبة مهمة حول متلازمة مراحل النوم المتقدمة العائلية (FASP) ، وهي حالة ناتجة عن طفرة جينية تعمل على تسريع الساعة الداخلية للجسم ، مما يؤدي إلى دورة مدتها 20 ساعة بدلاً من 24 ساعة.

تؤدي الطفرة إلى تعطيل التفاعل بين بروتين الساعة المركزية ، والفترة ، والإنزيم ، مما يؤدي إلى عدم توازن يؤدي إلى تقصير دورة الساعة. يمكن أن يمهد هذا الاكتشاف الطريق لعلاجات محتملة لـ FASP واضطرابات النوم الأخرى.

يسلط الضوء:

1. حددت الدراسة التفاعل بين بروتين الفترة وإنزيم (كازين كيناز 1) كعامل حاسم لإيقاع الساعة البيولوجية الداخلية.
2. تؤدي طفرة متلازمة مرحلة النوم المتقدمة العائلية (FASP) إلى تقصير دورة الساعة ، مما يؤدي إلى عمل الأفراد في دورة مدتها 20 ساعة بدلاً من دورة 24 ساعة العادية.
3. يقترح الباحثون أن التفاعل المكتشف حديثًا يمكن أن يكون هدفًا محتملًا للتدخل العلاجي ، مما يفتح طرقًا لعلاج ليس فقط FASP ، ولكن أيضًا اضطرابات دورة النوم الأخرى.

مصدر: جامعة كاليفورنيا سانتا كروز

تعمل الساعات الجزيئية في خلايانا على مزامنة أجسامنا مع دورة الليل والنهار ، وتوجيهنا عندما ننام ونستيقظ ، وتتحكم في الدورات اليومية في كل جانب من جوانب علم وظائف الأعضاء لدينا تقريبًا.

حدد العلماء الذين يدرسون الآليات الجزيئية لساعاتنا البيولوجية الآن حدثًا رئيسيًا يتحكم في إيقاع الساعة.

النتائج الجديدة ، التي نشرت في 18 مايو في الخلية الجزيئيةتكشف عن تفاصيل مهمة حول التفاعلات الجزيئية التي تتعطل لدى الأشخاص الذين يعانون من اضطراب نوم وراثي يسمى متلازمة النوم العائلية المتقدمة (FASP).

تحدث المتلازمة بسبب طفرة جينية تقصر إيقاع الساعة ، مما يجعل الناس “قبرات الصباح” للغاية لأن ساعاتهم الداخلية تعمل في دورة مدتها 20 ساعة بدلاً من أن تكون متزامنة مع دورة 24 ساعة من كوكبنا.

قالت المؤلفة المقابلة كاري بارتش ، أستاذة الكيمياء والكيمياء الحيوية في جامعة كاليفورنيا بسانتا كروز: “إن الأمر يشبه وجود تأخر دائم في الرحلات الجوية ، لأن ساعتهم الداخلية لا تتناسب مع طول اليوم”.

“تم اكتشاف طفرة FASP منذ 20 عامًا ، وعرفنا أن لها تأثيرًا كبيرًا ، لكننا لم نعرف كيف ولماذا.”

تؤثر طفرة FASP على أحد بروتينات الساعة المركزية ، والتي تسمى فترة ، وتغير حمض أميني واحد في بنية البروتين.

تُظهر الدراسة الجديدة كيف أن هذا التغيير الفريد يعطل تفاعلات فترة البروتين مع إنزيم كيناز (الكازين كيناز 1) ، مما يقلل من استقرار فترة البروتين ويقصر خطوة مهمة في دورة الساعة.

أوضح المؤلف الأول جوناثان فيلبوت ، باحث ما بعد الدكتوراه في مختبر بارتش في جامعة كاليفورنيا ، أن إنزيم كيناز ينظم الفترة من خلال ربط مجموعات الفوسفات (وهي عملية تسمى الفسفرة) ، وأن هناك جزئين مختلفين من البروتين حيث يمكن ذلك.

تشير الفسفرة في منطقة “الديغرون” إلى بروتين الفترة للتحلل ، بينما تعمل الفسفرة في منطقة FASP على استقراره.

يحدد التوازن بين التدهور والاستقرار طول دورة الساعة ، وتوجه طفرة FASP التوازن نحو تدهور الفترة وتقصير الدورة.

قال فيلبوت: “هناك تقصير بنحو أربع ساعات على مدار الساعة عندما يكون لديك طفرة FASP”.

نتيجة مهمة من الدراسة الجديدة هي أن منطقة FASP الفسفرة تمنع نشاط كيناز. تتيح آلية التغذية الراجعة هذه تنظيم الفترة بشكل فعال للمنظم الخاص بها ، مما يؤدي إلى إبطاء الفسفرة في منطقة الدرجون وإطالة الدورة.

قال بارتش: “نحتاج إلى زر الإيقاف المؤقت هذا لإبطاء ما يمكن أن يكون كيمياء حيوية سريعة جدًا”.

أظهر الباحثون أن التثبيط ينتج عن ارتباط منطقة FASP المفسفرة بموقع معين من الكيناز ، والذي يمكن أن يستهدفه دواء.

قال فيلبوت: “يمكننا البدء في النظر إلى هذا كنظام مرن”. “لقد حددنا مناطق على الكيناز من المحتمل استهدافها لضبط نشاطها للتطبيقات العلاجية.”

وأشار بارتش إلى أن معظم الأدوية التي تستهدف الكينازات تعمل عن طريق منع الموقع النشط للإنزيم.

قالت “إنها مطرقة في الأساس تعمل على تعطيل نشاط كيناز”. “ولكن مع اكتشاف جيوب جديدة فريدة لهذا الكيناز ، يمكننا استهداف هذه الجيوب لتعديل نشاطها بطريقة أكثر تحكمًا.”

يمكن أن يساعد هذا ليس فقط الأشخاص الذين يعانون من متلازمة مرحلة النوم المتقدمة الأسرية ، ولكن أيضًا الأشخاص الذين تعطلت دورات نومهم بسبب العمل بنظام الورديات ، والتأخر في الرحلات الجوية ، وغيرها من تحديات العالم الحديث.

اكتشاف آخر مذهل من الدراسة الجديدة هو أن تثبيط التغذية المرتدة لإنزيم كيناز بواسطة بروتين الفترة يحدث أيضًا في ذباب الفاكهة ، على الرغم من اختلاف مواقع الفسفرة.

اتضح أن الدورة القصيرة متحولة في ذبابة الفاكهةاكتشف في عام 1970 ، يفعل نفس الشيء مثل طفرة FASP قصيرة الدورة في البشر ، “قال بارتش.

ربما كانت هذه الآلية موجودة طوال فترة تطور الحيوانات متعددة الخلايا. تشير حقيقة أنها قد ترسخت في مكانها لفترة طويلة إلى أنه من الضروري ضمان أن الساعات البيولوجية على الأرض لها دورة مدتها 24 ساعة.

قال بارتش وفيلبوت إن تعاونهما مع العديد من المعامل في مؤسسات أخرى سمح لهما بتجاوز ملاحظاتهما التجريبية لدراسة آليات الساعة من زوايا مختلفة.

تضمنت الدراسة استخدام التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي ، ومحاكاة الديناميات الجزيئية وخطوط الخلايا البشرية المعدلة وراثيًا ، بالإضافة إلى توصيف الآليات الجزيئية نفسها في البشر و ذبابة الفاكهة ذباب الفاكهة.

قال بارتش: “لقد كان فريقًا تعاونيًا رائعًا”.

بالإضافة إلى Philpott and Partch ، يشمل المؤلفون المشاركون ألفريد فريبيرج وسابرينا هانت وديفيد سيجال ورافائيل روبليس وسارفيند تريباثي في ​​جامعة كاليفورنيا بسانتا كروز ؛ Jiyoung Park و Kwangjun Lee و Choogon Lee في جامعة ولاية فلوريدا ؛ كلاريس ريتشي وأندرو ماكامون من جامعة كاليفورنيا في سان دييغو ؛ راجيش ناراسيمامورثي وديفيد فيرشوب في كلية الطب Duke-NUS في سنغافورة ؛ وياو كاي وجوانا تشيو من جامعة كاليفورنيا في ديفيس.

التمويل: تم تمويل هذا العمل من قبل المعاهد الوطنية الأمريكية للصحة ووزارة الصحة السنغافورية.

حول هذه الأخبار البحثية إيقاع الساعة البيولوجية

الكاتب: تيم ستيفنس
مصدر: جامعة كاليفورنيا سانتا كروز
اتصال: تيم ستيفنس – جامعة كاليفورنيا سانتا كروز
صورة: تُنسب الصورة إلى أخبار العلوم العصبية

البحث الأصلي: حرية الوصول.
“تؤدي الفسفرة خلال الفترة إلى تثبيط ارتجاعي لنشاط CK1 للتحكم في الفترة اليوميةبواسطة كاري بارتش وآخرون. الخلية الجزيئية

---

خلاصة

تؤدي الفسفرة خلال الفترة إلى تثبيط ارتجاعي لنشاط CK1 للتحكم في الفترة اليومية

نقاط القوة

• CK1δ فسفوريلات منطقة مرحلة النوم المتقدمة العائلية (FASP) للإنسان PER2
• تؤدي الفسفرة FASP إلى تثبيط التغذية الراجعة للكيناز
• يزيد تثبيت الركيزة من حركية الفسفرة وتثبيط المنتج
• الثدييات و ذبابة الفاكهة تشترك الساعات في آلية منع ردود الفعل المحفوظة

ملخص

ينظم PERIOD (PER) و Casein Kinase 1δ إيقاعات الساعة البيولوجية من خلال مفتاح فوسفوري يتحكم في استقرار PER والنشاط القمعي في الساعة الجزيئية. الفسفرة لـ CK1δ من مجموعة سيرين مرحلة النوم العائلية المتقدمة (FASP) في الثدييات المتكاملة PER1 / 2 الكازين كيناز مجال ربط 1 (CK1BD) يثبط نشاطه على الفوسفوجرونات لتحقيق الاستقرار PER وإطالة الفترة اليومية.

نوضح هنا أن منطقة FASP (pFASP) المفسفرة من PER2 تتفاعل مباشرة مع CK1δ وتمنعه. تكشف الهياكل البلورية المشتركة جنبًا إلى جنب مع محاكاة الديناميكيات الجزيئية كيف ترسو فوسفات pFASP في مواقع الربط الأنيونية المحفوظة بالقرب من الموقع النشط لـ CK1δ. يقلل الحد من الفسفرة لمجموعة سيرين FASP من تثبيط المنتج ، ويقلل من استقرار PER2 ، ويقصر الفترة اليومية في الخلايا البشرية.

لقد وجدنا أن ذبابة الفاكهة ينظم PER أيضًا CK1δ عن طريق تثبيط التغذية المرتدة من خلال المجال الفسفوري PER-Short ، مما يكشف عن آلية محفوظة يتم من خلالها تنظيم فسفرة PER بالقرب من CK1BD نشاط CK1 كيناز.